Лікування раку передміхурової залози

Гормонотерапія раку передміхурової залози.

Роль агоністів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (РФЛГ) гіпофіза (так звана медикаментозна кастрація) висвітлено у чисельних доповідях.

Відомо, що у чоловічому організмі 90–95% тестостерону має яєчкове походження, тобто направляється у кров клітинами Лейдіга. Решта (5–10%) утворюються з андрогенів, які синтезуються корою надниркової залози. Андрогени стимулюють ріст передміхурової залози в ранньому онтогенезі та здійснюють стимулювальний вплив протягом життя, а також підтримують проліферацію та зовнішню секреторну функцію епітелію передміхурової залози та гальмують апоптоз.

У 1966 р. за відкриття гормонозалежності РПЗ Чарлз Гаґґінс (Charles Huggins) з колегами отримали Нобелівську премію.

Впровадження гормонотерапії (ГТ) при РПЗ стало реальним переворотом у лікуванні. Проведено сотні багатоцентрових клінічних досліджень, результати яких показали значний позитивний ефект при використанні андрогенної депривації при лікуванні РПЗ.

Наразі позитивну відповідь на ГТ відмічено у 60–80% хворих, які первинно лікувалися від РПЗ. Відповідно до сучасних протоколів лікування РПЗ існують чіткі показання та протипоказання до використання андрогенної депривації.

Однак застосування цього методу недоцільне як самостійно, так і в поєднанні з хірургічним, променевим лікуванням чи спостереженням при локалізованих формах РПЗ, а також у пацієнтів із місцево-поширеним РПЗ низького ризику.

Показанням до застосування андрогенної депривації є:

  • поєднання з променевою терапією у пацієнтів з місцево-поширеним РПЗ проміжного ризику (cT2b, Глісон 7, ПСА 10,1–20 нг/мл) — тривалістю 4–6 міс;
  • поєднання з променевою терапією у пацієнтів з місцево-поширеним РПЗ високого ризику (cT2c або Глісон 8–10, або ПСА >20 нг/мл) — тривалістю 24–36 міс;
  • в ад’ювантному режимі у пацієнтів з множинними метастазами в регіонарні лімфовузли після радикального лікування чи у пацієнтів з високим ризиком виникнення віддалених метастазів (Глісон ≥8, час подвоєння ПСА <12 міс);
  • в ад’ювантному режимі при біохімічному рецидиві у пацієнтів з високим ризиком виникнення віддалених метастазів (Глісон ≥8, час подвоєння ПСА <12 міс);
  • метастатичний РПЗ (рекомендовано застосування антиандрогенів в усіх пацієнтів за 2–7 днів до призначення агоністів РФЛГ).

Наразі реальною альтернативою орхідектомії є використання агоністів РФЛГ гіпофіза (так звана медикаментозна кастрація).

Досі існує низка широко розповсюджених серед лікарів міфів щодо орхідектомії. Кілька хвилин присвятимо Їх розвінчанню.

Так, за останні 15–20 років у більшості розвинених країн частота виконання радикальної простатектомії невпинно зростає, а орхідектомії — знижується. Це пов’язано з тим, що РПЗ все частіше діагностують на початкових стадіях, а альтернативою орхідектомії наразі є ГТ, яка теж набуває популярності.

З  погляду економічної ефективності хірургічна кастрація є дешевшою процедурою порівняно з медикаментозною, однак вона призводить до глибокого та незворотного пригнічення вироблення тестостерону, що обмежує її використання.

Думка про переважний вибір орхідектомії самими пацієнтами не відповідає дійсності — серед хворих, яким було запропоновано обрати між орхідектомією та ГТ, 78% обрали ГТ.

Додатковим підтвердженням переваг ГТ є те, що якість життя пацієнтів під час застосування обох методів приблизно однакова, але після 3 місяців хворі, які отримують ГТ, вказували на поступове поліпшення якості життя, а особи, яким проведено орхідектомію, навпаки, з цього періоду відзначали поступове його погіршення.

Важливим моментом є побічні ефекти ГТ, такі як сексуальна дисфункція, ожиріння, остеопороз, серцево-судинні ускладнення та косметичний дефект (при кастрації). У пацієнтів, які отримували ГТ протягом >1 року, ризик виникнення серйозних серцево-судинних захворювань на 20% вищий порівняно з чоловіками, які не отримували ГТ. Важливо, що при цьому всі небажані прояви при кастрації є незворотними. Те саме стосується й остеопорозу та безпосередньо пов’язаних з ним переломів кісток, ризик яких після кастрації підвищується на 21%, а переломів стегна — на 76%.

У цьому аспекті однією з найважливіших переваг використання РФЛГ перед кастрацією є можливість перерви у терапії чи її припинення.

Ще У 2009 р. Європейська асоціація урологів визнала інтермітуючу ГТ стандартним методом лікування хворих на РПЗ.

Виявилося, що ефективність цих двох методів однакова, але інтермітуюча ГТ на період відміни препарату дозволяє відновлювати рівень тестостерону, позбавляючи пацієнтів від побічних ефектів лікування і знижуючи ризик розвитку остеопорозу, серцево-судинних захворювань та діабету.

Якість життя хворих, які отримують інтермітуючу ГТ, також вища порівняно з тими, у кого застосовують безперервну ГТ. Важливим є те, що інтермітуюча ГТ не поступається за онкологічними результатами кастрації чи постійній ГТ. Окрім того, є дані, що інтермітуюча ГТ збільшує час до розвитку гормонорезистентності (яка рано чи пізно розвивається практично у всіх хворих), притому, безперечно, є дешевшою, що для населення України має велике практичне значення.

Однак інтермітуючу ГТ слід призначати за певними правилами, дотримання яких і дозволяє одержати зазначені переваги без шкоди для пацієнта:

  • початковий курс лікування має тривати не менше 6–9 міс;
  • припинення лікування можливе при чіткому зниженні рівня ПСА <4 нг/мл у пацієнтів із метастатичним РПЗ або 0,5 нг/мл — у хворих із рецидивом;
  • повторне лікування необхідно починати при клінічному прогресуванні захворювання або підвищенні ПСА (як правило, >4 нг/мл у пацієнтів без метастазів та 10–15 нг/мл — у хворих із метастазами) і продовжувати 6–9 міс до досягнення відповідного зниження рівня ПСА;
  • контроль рівня ПСА необхідно проводити кожні 3–6 міс у тій самій лабораторії.

Велику увагу приділяють критеріям вибору оптимального представника серед агоністів РФЛГ.

Принциповим моментом при визначенні ефективності медикаментозної ГТ РПЗ є адекватне пригнічення виділення тестостерону.

Докази клінічної значущості останнього твердження були неодноразово продемонстровані в дослідженнях. 

Так, виживаність була значно вищою у групі пацієнтів, у яких на фоні медикаментозної ГТ досягали зниження рівня тестостерону <20 нг/дл тривалістю 106 міс, тоді як у пацієнтів із рівнем тестостерону 20–50 нг/дл цей показник становив 90 міс, а в групі пацієнтів із рівнем тестостерону >50 нг/дл — 72 міс (р=0,0207). Тому, якщо брати за основу рівень тестостерону ≤20 нг/дл, який, за сучасними даними, дозволяє краще контролювати ріст пухлини, то частота недостатньої супресії його вироблення становить до 40% при використанні традиційних агоністів РФЛГ, але деякі більш сучасні препарати забезпечують зниження цього показника до 2–12%.

Таким чином, зроблено висновок, що агоністи РФЛГ, які забезпечують адекватний контроль рівня тестостерону, мають еквівалентні з орхідектомією результати онкологічної ефективності лікування; при цьому їх можна відмінити в будь-який час та використовувати для інтермітуючої ГТ, уникаючи психологічних та фізичних незручностей, пов’язаних із орхідектомією.

Продовженням теми вибору оптимального препарату для ГТ знайдена стаття щодо фармакоекономічних особливостей застосування агоністів гонадотропін-рилізинг гормону при РПЗ (професор А.Б. Зіменковський, кандидат фармацевтичних наук М.М. Заяць).

Автори дещо з іншого боку розглянули економічні аспекти ГТ та показали, що при використанні агоністів РФЛГ при РПЗ слід брати до уваги не тільки власне вартість препарату, а й такі показники, як досягнення оптимального рівня тестостерону та стабільність його підтримання протягом курсу лікування, а також використання додаткових препаратів для лікування зазначених побічних ефектів.

Об’єднати ці показники з обчисленням узагальнюючого коефіцієнта можна за допомогою спеціального фармакоекономічного аналізу.

Авторами вперше представлені проведені в Україні дослідження фармакоекономічного аналізу в галузі урології, які стосувалися використання агоністів РФЛГ при РПЗ. Для врахування впливу не тільки вартості препарату, а й наведених вище показників, введено спеціальні одиниці ефективності щодо кожного з них, які являли собою коефіцієнт, що обчислювався на основі ретельного аналізу літератури щодо частоти появів того чи іншого явища. Приміром, якщо досягнення оптимального рівня тестостерону ≤20 нг/дл відзначено у 87% пацієнтів, які приймають цей препарат, то відповідний коефіцієнт для нього становив 0,87. Відповідне обчислення цих коефіцієнтів з урахуванням вартості кожного з препаратів дало узагальнюючий результат, який виражали у гривнях, і його можна було назвати вартістю одного ефективно пролікованого пацієнта певним агоністом РФЛГ.

Представлене дослідження показало значну економічну перевагу застосування сучасного агоніста РФЛГ Елігарду. Загальна економія коштів при застосуванні Елігарду становить від 50,97 до 1062 грн./міс на одного пацієнта залежно від форми випуску та кратності його застосування; при цьому найбільш економічно обґрунтованим є використання 6-місячної форми Елігарду за рахунок запровадження спеціальної форми доставки препарату.